Uma mutação que determina como você vai responder a canetas emagrecedoras

Já faz tempo que se descobriu que a perda de peso e os efeitos colaterais dos agonistas do hormônio GLP1, como os presentes no Mounjaro e Ozempic, variam bastante de uma pessoa para outra. No corpo humano, o GLP1 se liga a um receptor chamado GLP1R (receptor de GLP1). Moléculas presentes em canetas emagrecedoras são agonistas de GLP1.

Agonistas são moléculas que agem sobre um receptor e têm um efeito similar ou maior que a molécula presente no corpo humano. Quando tomamos o medicamento ele se liga ao receptor de GLP1 reduzindo muito nosso apetite. O resultado é que emagrecemos rapidamente. Mas, no início do tratamento, podemos sentir náusea ou até mesmo ânsia de vômito. Tanto a perda de peso quanto os efeitos colaterais variam de uma pessoa para outra. Algumas perdem menos peso e têm mais enjoos do que outras. Foi essa observação que levou os cientistas a investigar se havia alguma variação genética associada a essa diferença de resposta.

No questionário relataram seu peso, altura, quais medicamentos haviam usado, quanto de peso haviam perdido, e a intensidade dos efeitos colaterais. Com base nessa informação, os voluntários foram divididos em dois grupos, ou para eficácia do tratamento ou para a seriedade dos efeitos colaterais. Feito isso, o DNA de cada pessoa foi investigado para a presença ou ausência de cada um de 560.000 marcadores moleculares espalhados ao longo do genoma. Cada um desses marcadores tem várias formas, diferentes em diferentes pessoas. Os cientistas procuraram marcadores que estavam presentes nas pessoas que respondiam menos ao medicamento e ausentes nas pessoas que respondiam melhor.

Foi encontrado um único marcador genético em todo o genoma humano que correlacionava perfeitamente com uma resposta pior ao medicamento. Ele está localizado no cromossomo 6. Quando os cientistas foram olhar o gene presente nesse local do genoma, descobriram que é o gene do receptor para o GLP1. Sequenciando o gene em pessoas dos dois grupos, os cientistas descobriram uma mudança em uma única base no DNA.

Essa mutação altera um único aminoácido na proteína do receptor de GLP1. No grupo que perde menos peso o aminoácido é uma prolina (Pro) e no grupo que perde mais peso o aminoácido é uma leucina (Leu). Variantes do mesmo tipo, mas diferentes, determinam o aumento dos efeitos colaterais.

A frequência de pessoas de ascendência europeia com pelo menos um gene contendo a leucina (alelo que determina mais perda de peso) é de 64%. E 16% da população contém duas cópias do alelo. Já nas populações de origem africana somente 4% possuem uma cópia do alelo para maior perda de peso e 0,1% possuem duas cópias. Felizmente os medicamentos funcionam em ambas as populações, pois a perda de peso é somente 1,5 kg maior nas pessoas que possuem a leucina.